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YTHDC1 被发现兼任无 ATP 分子伴侣，延缓 ALS 相关 hnRNPA1 突变体聚集

顶级刊物论文速递 · 发布 2026-08-21T20:40:00+08:00 · 更新 2026-08-21T20:44:37+08:00

核心结论

Nature Communications 发现 m6A 读取蛋白 YTHDC1 还可通过高酸性 polyD/E 片段充当无 ATP 分子伴侣，阻止错误折叠、重溶聚集体，并延缓 ALS 相关 hnRNPA1 突变体纤维化。原代神经元中观察到神经突缺陷缓解，但尚缺动物模型、患者疗效与长期安全性证据。

Nature Communications 8 月 21 日发表一项蛋白稳态研究，发现通常以 m6A RNA 识别蛋白身份出现的 YTHDC1，还能作为不依赖 ATP 的分子伴侣。神经退行性疾病常伴随蛋白错误折叠和聚集，而神经元怎样利用不消耗 ATP 的伴侣通路维持蛋白稳态仍不清楚。新工作把 RNA 调控因子与蛋白质量控制直接连在一起，并以肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关 RNA 结合蛋白 hnRNPA1 作为疾病模型底物。

研究显示，YTHDC1 能阻止蛋白错误折叠和聚集，展开陷入动力学停滞的底物，并重新溶解已经形成的聚集体。关键结构是一个富含天冬氨酸和谷氨酸的高酸性 polyD/E 片段：删除该片段会消除分子伴侣活性；相反，破坏用于 m6A 识别的芳香笼突变体仍保留伴侣功能。两组结果把这项作用与 YTHDC1 熟知的 RNA 修饰读取功能区分开来。

针对 hnRNPA1，YTHDC1 维持其凝聚体的液态特征，延缓疾病相关突变体形成纤维，并减少其被困在应激颗粒中的程度。在原代神经元实验中，YTHDC1 还缓解了突变 hnRNPA1 导致的神经突生长缺陷。这条证据链提示，细胞核中的 RNA 结合蛋白可能同时承担“读取 RNA”和“照看蛋白”的双重任务；polyD/E 片段也为设计不依赖 m6A 结合位点的功能干预提供了结构入口。

不过，论文尚未证明提高 YTHDC1 活性可以治疗 ALS。分子伴侣具有广泛底物，增强或抑制它可能影响正常 RNA 处理、凝聚体动力学和多类蛋白；原代神经元中的形态改善也不等于动物运动功能或患者生存获益。后续需要在 ALS 动物模型和患者来源神经元中验证剂量、细胞定位与长期安全性，并确定能否只增强 polyD/E 介导的伴侣功能而不扰动 YTHDC1 的转录调控作用。

信息来源

可信度说明

来源为开放获取、同行评议论文；polyD/E 删除与芳香笼突变对照、聚集体重溶、hnRNPA1 凝聚体和原代神经元结果可由出版社摘要核验。机制证据较完整，但目前仍是生化、细胞和原代神经元层面，缺少 ALS 动物模型及患者疗效数据。

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