ABL1/2 被连到黑色素瘤 MAPK 抑制剂耐药：不仅促存活，还重塑免疫抑制微环境

学术圈重大事件 · 发布 2026-08-21T17:40:00+08:00 · 更新 2026-08-21T17:40:42+08:00

核心结论

Nature Communications 8 月 21 日用免疫完整小鼠、单细胞测序和患者数据发现，ABL1/2 在黑色素瘤 MAPK 抑制剂耐药中既维持肿瘤信号，也驱动趋化因子、MDSC 浸润和 CD8⁺ T 细胞抑制。ABL 抑制可逆转这些变化，但机制因果主要来自小鼠，患者数据仍是相关性，尚无联合治疗临床证据。

Nature Communications 8 月 21 日发表一项黑色素瘤耐药机制研究。MAPK 通路抑制剂可用于部分转移性黑色素瘤，但论文指出超过 70% 病例最终出现耐药。既往研究多关注肿瘤细胞内部的旁路信号，新工作把 ABL1/2 激酶的作用扩展到免疫微环境：它们既支持细胞增殖与存活，也驱动趋化因子分泌，招募抑制抗肿瘤免疫的髓源抑制细胞（MDSC）。

团队结合免疫完整小鼠模型、单细胞 RNA 测序、流式细胞术和接受 MAPK 抑制剂治疗的患者数据。抑制 ABL1/2 后，黑色素瘤细胞的免疫抑制性趋化因子分泌下降，MDSC 浸润减少，细胞毒性 CD8⁺ T 细胞积累增加。功能实验显示，去除 MDSC 可以阻止耐药；反过来，去除 CD8⁺ T 细胞或重新表达相关趋化因子，会削弱 ABL 抑制剂阻止耐药的效果。

患者数据提供了方向一致的关联：治疗应答者的 CXCR2 受体配体表达和 ABL1/2 活性下降，而耐药过程中两者升高。这使 ABL1/2 成为一个同时连接肿瘤内在生存信号与外在免疫抑制的候选节点。对药物研发者，潜在策略不是简单增加一条细胞毒通路，而是将 ABL 抑制与 MAPK 抑制结合，同时减少 MDSC 招募并保留 CD8⁺ T 细胞压力。

不过，机制因果主要在小鼠和细胞实验中建立，患者部分仍是相关性数据；现有 ABL 抑制剂的剂量、毒性和对正常免疫细胞的影响也未在摘要中解决。能否延缓人类耐药，需要前瞻临床试验比较联合方案与标准治疗，并按 ABL 活性、CXCR2 配体或免疫浸润进行分层。该结果不应被解读为所有 MAPK 耐药都由同一机制驱动。

信息来源

• Nature Communications 原始论文

可信度说明

来源为开放获取、同行评议论文，免疫完整小鼠、单细胞测序、流式与细胞去除/趋化因子回补实验构成机制证据，患者数据提供一致关联。尚无随机临床疗效证据，ABL 抑制剂联合用药的安全性、最佳人群及耐药覆盖范围仍未确定。

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