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DHODH 抑制诱发巨胞饮，白蛋白经线粒体接触恢复靶酶活性并形成肿瘤耐药回路
顶级刊物论文速递 · 发布 2026-08-15T04:40:00+08:00 · 更新 2026-08-15T04:40:30+08:00
核心结论
Nature Communications 8 月 14 日论文用 CRISPR-Cas9 和小分子筛选发现，抑制嘧啶合成酶 DHODH 会把肿瘤细胞推向糖酵解和乳酸积累，促使 TERF2IP 第 208 位赖氨酸乳酰化并激活 epiregulin—EGFR 信号，进而增强巨胞饮。巨胞饮小体与线粒体接触后，白蛋白进入线粒体膜间隙并结合 DHODH，减弱抑制剂结合、恢复酶活性。细胞和动物模型中，联合巨胞饮或 EGFR 抑制剂可增强抗肿瘤效力，但尚缺临床安全和患者分层证据。
Nature Communications 8 月 14 日发表肿瘤代谢耐药研究。二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）参与嘧啶合成，是多种肿瘤药物开发的代谢靶点；但癌细胞可以通过改变营养摄取和细胞器通信绕开代谢压力。巨胞饮让细胞吞入大量细胞外液与蛋白，过去多被视为补充营养的手段，其是否直接改变靶向药物与酶的结合并不清楚。
团队通过 CRISPR-Cas9 与小分子筛选，发现 DHODH 抑制会诱导巨胞饮。机制链条从代谢重编程开始：DHODH 受抑后，细胞转向糖酵解并积累乳酸，促使端粒重复结合因子 2 相互作用蛋白 TERF2IP 的第 208 位赖氨酸发生乳酰化。被修饰的 TERF2IP 获得转录激活作用，上调 epiregulin，继而启动 EGFR 信号并推动巨胞饮。
更关键的步骤发生在细胞器接触处。论文显示，巨胞饮小体可与线粒体接触，使吞入的白蛋白转运到线粒体膜间隙。白蛋白在那里与 DHODH 相互作用，削弱抑制剂结合并恢复酶活性，从而构成从药物压力、乳酸信号、巨胞饮到靶酶再激活的耐药回路。研究者在体外和体内模型中观察到这一适应反应。
联合策略提供了干预线索：把 DHODH 抑制剂与巨胞饮阻断剂或 EGFR 抑制剂合用，可增强模型中的抗肿瘤效力。但这仍是临床前证据，巨胞饮和 EGFR 也参与正常组织功能，组合治疗可能增加毒性；白蛋白进入线粒体的效率和肿瘤类型差异也需量化。后续应开发可测量 TERF2IP 乳酰化、巨胞饮活性或白蛋白转运的患者标志物，并在药代、耐药时序和安全窗口明确后再进入临床验证。
信息来源
可信度说明
来源为 Nature Communications 同行评议论文，可核验筛选、TERF2IP K208 乳酰化、epiregulin—EGFR、巨胞饮小体—线粒体接触与白蛋白恢复 DHODH 活性的机制。联合用药收益来自细胞和动物模型，尚未证明患者疗效；通路抑制的组织毒性、肿瘤异质性和生物标志物仍需解决。
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