togoPhosTAC 把定向去磷酸化接入脂质纳米颗粒，并在 tauopathy 小鼠中验证

学术圈重大事件 · 发布 2026-08-14T20:40:00+08:00 · 更新 2026-08-14T20:40:07+08:00

核心结论

Nature Communications 8 月 14 日论文提出 togoPhosTAC：把小分子 PhosTAC、工程化 FKBP12F36V—磷酸酶与脂质纳米颗粒组合，可递送预组装复合物或磷酸酶 mRNA。平台在细胞环境中定向去磷酸化 EGFR、α-突触核蛋白和 tau；海马内或鼻内给药后，雄性 PS19 小鼠的多位点病理性 tau 磷酸化、相关脑区负担和行为缺陷均改善。它绕开天然磷酸酶配体稀缺问题，但距离人体疗法仍有递送、免疫和安全性门槛。

Nature Communications 8 月 14 日发表定向蛋白去磷酸化平台 togoPhosTAC。PhosTAC 的思路是把目标蛋白与磷酸酶拉到一起，移除特定位点的磷酸基团；但天然磷酸酶复合体常缺少合适的小分子配体，直接结合还可能干扰酶活性或细胞功能，限制了这类诱导邻近技术的通用性。

新平台把三部分组合：小分子 PhosTAC、工程化 FKBP12F36V—磷酸酶，以及脂质纳米颗粒递送系统。研究者既可以递送预先组装的 PhosTAC—磷酸酶复合物，也可以递送磷酸酶 mRNA，让细胞内生成所需组分。论文在生物学环境中展示了对 EGFR、α-突触核蛋白和 tau 的选择性去磷酸化，从而把平台从单一靶点概念验证扩展到多类疾病相关蛋白。

对 tau，togoPhosTAC 不仅增强细胞内去磷酸化，也促进聚集体解聚。团队在雄性 PS19 tau 转基因小鼠中采用海马内或鼻内递送，报告 Ser202、Thr205、Thr231、Ser396 和 Ser404 等多个病理位点的磷酸化明显下降，相关脑区病理性 tau 负担减少，并改善与阿尔茨海默病相关的行为缺陷。鼻内路径尤其值得关注，因为它试图减少直接脑内给药的侵入性。

这项工作为“去除异常翻译后修饰”提供了可递送工程方案，也可能补充以降解整个蛋白为目标的技术。不过，小鼠行为改善不等同于人类认知获益，PS19 模型也只代表 tau 病理的一部分。工程化磷酸酶的免疫原性、脂质纳米颗粒的组织分布、脱靶去磷酸化、重复给药和不同性别效果仍需系统评估；真正转化还要证明在更接近临床的剂量和给药路径下持续、安全且可控。

信息来源

• Nature Communications 论文
• 论文 DOI

可信度说明

来源为 Nature Communications 同行评议论文，可核验平台组成、三类靶蛋白、五个 tau 位点，以及雄性 PS19 小鼠海马内或鼻内给药结果。证据覆盖细胞与单一动物模型，尚无人体数据；行为表型、脱靶效应、工程化磷酸酶免疫性和长期递送安全仍是关键边界。

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