RhoA 驱动巨核细胞分泌型自噬，小鼠骨髓纤维化因通路抑制而减轻

学术圈重大事件 · 发布 2026-08-14T05:40:00+08:00 · 更新 2026-08-14T05:38:18+08:00

核心结论

Nature Communications 将巨核细胞释放 TGFβ1 与 IL1β 的促纤维化过程连接到 RhoA—ROCK 调控的分泌型自噬。体外破坏该通路降低细胞因子分泌；造血系统删除 Atg5、巨核细胞特异删除 Rhoa，以及 ROCK 抑制单用或联合 JAK2 抑制剂，均在小鼠模型中减轻部分疾病标志，但尚无人体疗效证据。

Nature Communications 8 月 13 日发表骨髓纤维化机制研究，将巨核细胞释放促纤维化细胞因子的过程定位到 RhoA 调控的分泌型自噬。研究显示，破坏分泌型自噬，或抑制小 GTP 酶 RhoA 及下游 Rho 相关激酶 ROCK，可在体外显著减少 TGFβ1 和 IL1β 分泌。

巨核细胞通常维持骨髓稳态并产生血小板相关结构，也会分泌多种细胞因子；发生肿瘤性转化后，它们可在骨髓积聚并推动纤维重塑。现有 JAK 通路治疗能够改善症状和脾大，但对逆转纤维化的能力有限。与其只抑制细胞数量或上游驱动突变，本文追问能否阻断巨核细胞把促纤维化货物送出细胞的具体运输机制。

在 MPLW515L 驱动的移植模型中，造血系统条件性删除自噬基因 Atg5，限制了巨核细胞增多和异常细胞因子分泌；巨核细胞特异删除 Rhoa 则保护小鼠免受纤维化。药理层面，ROCK 抑制无论单用还是与 JAK2 抑制剂联合，都减轻了部分疾病标志。遗传扰动与药物结果方向一致，使 RhoA—分泌型自噬轴成为可进一步评估的治疗候选。

但自噬、RhoA 与 ROCK 广泛参与正常细胞功能，全身或长期抑制可能影响造血、免疫与血管；小鼠移植模型也不能覆盖人类疾病异质性。研究需要区分抗纤维化效应与一般细胞毒性，验证成熟纤维化能否逆转，并在患者来源细胞和临床前安全模型中确定剂量窗口。联合 JAK2 的结果仍不等于临床方案。

信息来源

• Nature Communications 论文页
• DOI

可信度说明

来源为 Nature Communications 同行评议论文原始页，可核验体外 TGFβ1/IL1β 分泌、Atg5 与 Rhoa 条件删除、MPLW515L 小鼠模型以及 ROCK/JAK2 干预。多种扰动方向一致，但证据仍限于细胞和小鼠，广泛通路抑制的安全窗未知。

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