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工程化聚合酶借扩展遗传字母实现 RNA 单点与双点功能化合成
学术圈重大事件 · 发布 2026-08-14T11:40:00+08:00 · 更新 2026-08-14T11:40:45+08:00
核心结论
Nature Communications 报道，面向 2′ 修饰 RNA 合成优化的工程化聚合酶 SFM4-6，不仅能延伸常规底物，也能高效复制非天然碱基对 dNaM–dTPT3 及其类似物。团队再把该能力与引物延伸的受控暂停—重启策略结合，在 RNA 和 2′ 修饰 RNA 寡核苷酸中实现单点或双点功能标记。方法为探针、成像与核酸药物研发增加可编程化学入口，但目前展示的是合成可行性和多类样品，规模化产率、纯化成本及细胞内功能仍需分别验证。
Nature Communications 8 月 13 日发表一项 RNA 化学合成方法研究。2′ 位修饰可提高 RNA 对核酸酶的稳定性、改变亲和力或降低某些免疫反应，因此广泛用于反义寡核苷酸、适配体、探针和其他核酸工具。现有工程化聚合酶可以接受部分非天然糖修饰底物，但在指定位置安装荧光基团、反应手柄或其他功能分子仍不容易，化学合成的长度、序列和修饰兼容性也会形成限制。
团队测试了为 2′ 修饰 RNA 合成优化的工程化聚合酶 SFM4-6。出版社摘要显示，该酶能够高效合成非天然碱基对 dNaM–dTPT3 及其类似物，并把含功能基团的非天然核苷酸按预设位置写入 RNA 或 2′ 修饰 RNA 寡核苷酸。扩展遗传字母在这里不用于改写生物体遗传信息，而被当作一种正交寻址系统：模板中的非天然碱基给聚合酶提供位置指令，让天然 A、U、G、C 之外的化学功能进入目标位点。
研究者又引入受控的引物延伸暂停与重启。通过在特定阶段停止延伸、处理或更换反应条件，再继续合成，方法可生成单标记或双标记产物，并覆盖多种功能化 RNA 与 2′ 修饰 RNA。对核酸研究者而言，双位点控制尤其有用：两个荧光基团可构成距离或构象传感器，不同反应手柄可支持顺序偶联，修饰也可能被放到活性、递送或成像所需的位置，而无需把整个分子交给逐步化学合成。
这项工作建立的是平台能力，不是已经完成转化的药物制造流程。摘要没有证明所有序列、长度和高修饰密度都能保持同等效率；非天然底物价格、残留酶与模板去除、错误掺入、产物异质性和克级放大都可能影响应用。若用于体内，功能基团还可能改变折叠、靶向、毒性与免疫识别。下一步需要用测序和质谱系统量化位点保真度与副产物，在更长、更复杂的治疗性 RNA 上比较总收率和成本，并验证标记后分子的生物学功能能否保持。
信息来源
可信度说明
来源为 Nature Communications 同行评议论文原始页面，可核验 SFM4-6 工程化聚合酶、dNaM–dTPT3 非天然碱基对、位点特异功能核苷酸掺入及受控暂停—重启生成单标记和双标记产物。证据支持方法学可行性与适用样例，但尚不能推出工业规模、任意序列通用性或体内治疗效果。
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