优化 CAR 结构域并叠加 iNKT 接合器，在骨髓瘤模型中提高双靶免疫治疗活性

学术圈重大事件 · 发布 2026-08-14T11:40:00+08:00 · 更新 2026-08-14T11:40:45+08:00

核心结论

Nature Communications 8 月 14 日上线的研究系统比较五种 CAR 胞内结构域，并为不变型自然杀伤 T 细胞设计双特异接合器。BCMA-CD28ζ CAR-iNKT 在多发性骨髓瘤模型中表现出最高活性，研究者再用 FCRL5 CAR-iNKT 联合 BCMA-iNKT 接合器，扩大覆盖并限制 FCRL5 阴性克隆逃逸。结果为异体、双靶和双模态细胞治疗提供了工程路线，但证据仍主要来自体外与小鼠模型，尚未证明人体疗效和安全性。

Nature Communications 8 月 14 日发表一项多发性骨髓瘤细胞免疫治疗研究。CAR-T 已在血液肿瘤中显示临床价值，但抗原丢失、T 细胞衰竭以及个体化制造仍会限制持久缓解。不变型自然杀伤 T 细胞（iNKT）兼具先天和适应性免疫特征，可快速应答并具有潜在的异体使用优势；问题在于，CAR 的胞内信号设计是否适合 iNKT，以及如何在不堆叠更多 CAR 的情况下覆盖肿瘤异质性。

研究者比较了五种 CAR 胞内结构域，发现靶向 BCMA 的 CD28ζ CAR-iNKT 抗骨髓瘤活性最高。论文把这一优势部分归因于更高亲合力，以及 CAR-iNKT 上 Plexin D1 与骨髓瘤细胞 Semaphorin 4A 之间的串扰。在研究所用条件下，CD28ζ CAR-iNKT 还优于对应 CAR-T。这里的重点不是简单宣布某类细胞全面胜出，而是提示共刺激域、细胞底盘和肿瘤表面分子网络需要联合优化，不能直接照搬成熟 CAR-T 架构。

为扩大抗原覆盖，团队进一步构建 BCMA-iNKT 特异接合器，使其一端识别肿瘤抗原、另一端招募 iNKT。接合器与回输 iNKT 联用产生显著抗肿瘤作用；将 FCRL5 CAR-iNKT 与 BCMA 接合器组合后，双靶、双模态治疗优于单独 FCRL5 CAR-iNKT，并减少 FCRL5 阴性骨髓瘤造成的免疫逃逸。对细胞治疗开发者而言，这提供了一种可调节的组合逻辑：稳定表达的 CAR 负责一个靶点，可给药接合器负责第二靶点和剂量控制。

不过，该路线距离临床方案仍有多重门槛。接合器药代动力学、细胞因子释放、正常组织低水平抗原导致的脱靶毒性，以及异体 iNKT 的扩增、冻存和批次一致性都需单独评估。多发性骨髓瘤患者既往治疗复杂，肿瘤微环境也比实验模型更具抑制性。后续应在患者来源样本和更接近临床的模型中验证，比较与现有 BCMA CAR-T、双特异抗体及联合治疗的疗效、毒性和成本，并确认双靶覆盖能否转化为更长的无进展生存。

信息来源

• Nature Communications 论文页
• DOI

可信度说明

来源为 Nature Communications 同行评议论文原始页面，可核验五种 CAR 内结构域比较、BCMA-CD28ζ CAR-iNKT、Plexin D1–Semaphorin 4A 串扰、BCMA 接合器及 FCRL5/BCMA 双靶结果。论文支持工程设计与前临床抗肿瘤活性，不等同于人体临床获益；患者安全性、持久性和相对现有疗法的优势仍待试验。

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