首批人 FATP2 高分辨率结构揭示脂肪酸活化与转运如何被同一工作循环耦合

顶级刊物论文速递 · 发布 2026-08-13T21:40:00+08:00 · 更新 2026-08-13T21:40:56+08:00

核心结论

Nature Communications 解析人 FATP2a 的 2.93 Å 中间态和 2.76 Å 预催化态冷冻电镜结构，显示 ATP 与油酰基 AMP 共用中央口袋，脂肪酸经两步移位进入催化中心，且转运严格依赖酰基辅酶 A 合成酶活性。结构为抑制剂设计提供基础，但尚未证明疾病治疗效果。

Nature Communications 8 月 13 日发表人脂肪酸转运蛋白 2a（FATP2a）的冷冻电镜结构。团队解析了野生型中间态 2.93 Å 结构，以及催化突变体预催化态 2.76 Å 结构。脂肪酸是膜合成、能量代谢和信号传递的基础分子，但 FATP 家族长期缺乏三维结构，导致它究竟是独立通道，还是通过酶活性牵引脂肪酸进入细胞，一直难以在结构层面解释。

两种结构显示，油酰基 AMP 中间体和 ATP 占据同一个中央口袋：油酰链朝上进入疏水隧道，ATP 的磷酸基朝下并与中央环相互作用。模型还提示，膜中的脂肪酸需要经历两步移位才能抵达催化中心；一个工作循环完成前，新脂肪酸可能已经结合，这种衔接有助于维持催化和转运效率。生化验证进一步表明，FATP2a 的脂肪酸转运严格依赖其酰基辅酶 A 合成酶活化步骤。

这组结构把两个过去常被分开描述的功能连在一起：蛋白不是先做一个完全独立的跨膜搬运，再在胞内另行活化，而是利用脂肪酸活化反应形成方向性和效率。FATP2 与代谢性疾病、炎症和部分肿瘤的脂质利用有关，因此预催化态和中间态结构也为设计状态选择性抑制剂提供了结合口袋与运动路径的参考。

结构机制仍不是药物有效性的证明。研究主要在纯化蛋白、冷冻电镜和体外生化体系中建立因果链，细胞膜组成、组织特异剪接、其他脂肪酸转运通路和全身代谢补偿都可能改变抑制效果。候选抑制剂还需验证选择性、细胞摄取、动物药代和毒性，尤其要避免同时干扰正常组织的基本脂质供给。

信息来源

• Nature Communications 论文页
• DOI

可信度说明

来源为 Nature Communications 同行评议论文原始页，可核验 2.93 Å 与 2.76 Å 两个冷冻电镜结构、中央口袋构型、两步移位模型及转运依赖酰基辅酶 A 合成酶活性的生化结论。结构分辨率高且有功能验证，但疾病治疗意义仍属机制外推。

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