实体瘤内人 T 细胞 CRISPR 筛选锁定 P2RY8 与 GNAS 双靶点

学术圈重大事件 · 发布 2026-08-13T07:40:00+08:00 · 更新 2026-08-13T07:36:47+08:00

核心结论

Nature 开发一种能从荷瘤小鼠实体瘤中高效回收人 T 细胞的体内模型，以少量小鼠完成两次全基因组 CRISPR 敲除筛选。丰度筛选把 P2RY8—Gα13 GPCR 信号轴定位为抑制 T 细胞肿瘤浸润的因子；效应功能筛选则发现 GNAS 产物 Gαs 汇聚多种抑制性配体信号。敲除 GNAS 使 CAR-T 和 TCR-T 在多种实体瘤模型中抵抗抑制并提高疗效，P2RY8—GNAS 双敲进一步增强控制，但尚无人体安全与持久性数据。

Nature 8 月 12 日发表一项实体瘤细胞免疫工程研究。全基因组 CRISPR 筛选可系统寻找增强 T 细胞性能的基因改造，但体外培养难以重现实体瘤中的缺氧、代谢压力、抑制性配体和复杂间质。把筛选移到荷瘤动物更接近真实微环境，却长期受限于肿瘤内人 T 细胞回收率低，难以维持全基因组文库覆盖。团队建立了能从实体瘤中高效回收人 T 细胞的体内模型，使少量小鼠即可开展全基因组筛选。模型中的肿瘤浸润 T 细胞相较脾脏 T 细胞呈现功能障碍标志，为直接搜索微环境相关调控因子提供条件。研究者分别进行丰度与效应功能两类 CRISPR 敲除筛选：前者寻找决定 T 细胞能否进入和留在肿瘤的基因，后者寻找决定其杀伤功能的基因。丰度筛选识别 P2RY8—Gα13 GPCR 信号轴为肿瘤浸润负调控因子；效应筛选则把 GNAS 定位为肿瘤内 T 细胞功能障碍的重要驱动。GNAS 编码 Gαs，是多个 GPCR 感知不同抑制性配体后的共同节点。因此，与只阻断一种微环境信号相比，敲除 GNAS 可能同时削弱多条抑制输入。实验显示，GNAS 敲除使 T 细胞对多种抑制线索更耐受，并在不同实体瘤模型、CAR 和 TCR 两类受体系统中显著提高疗效。进一步联合敲除 P2RY8 与 GNAS 后，肿瘤控制继续增强，说明浸润和效应两类互补筛选可以组合出正交改造靶点。平台价值不仅在两个基因，还在于可扩展地比较单敲与组合编辑，并在更真实微环境中发现体外筛选漏掉的调控节点。不过，去除 GPCR 汇聚节点可能影响 T 细胞迁移、激活和全身稳态，双基因编辑也增加制造、脱靶和克隆选择风险。小鼠实体瘤中的人细胞表现不能代替临床毒性、持久性和异质性验证；疗效增强还需检验是否伴随细胞因子毒性或正常组织攻击。

信息来源

• Nature 论文页
• DOI

可信度说明

来源为 8 月 12 日发表的 Nature 同行评议论文，原文页公开体内回收模型、两类全基因组筛选、P2RY8—Gα13 与 GNAS 机制，以及 CAR/TCR 多模型和双敲结果，主要链条可核验。证据仍来自荷瘤小鼠中的工程化人 T 细胞，摘要未提供人体安全、长期持久性或制造良率；组合编辑的系统性风险需临床前毒理评估。

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