WFDC2 p.C97W 被定位为严重慢性气道病新遗传原因，阿米洛利在敲入小鼠中改善生存

学术圈重大事件 · 发布 2026-08-12T11:40:00+08:00 · 更新 2026-08-12T11:46:01+08:00

核心结论

Nature Communications 8 月 12 日对 62 个家庭的 64 名严重支气管扩张/慢性鼻窦炎患者测序，在五个非相关家庭发现纯合 WFDC2 p.C97W；该变异损害蛋白折叠和分泌，并通过 PRSS8—ENaC 过度活跃在敲入小鼠中引发呼吸衰竭。阿米洛利改善小鼠生存和肺功能，支持机制性再利用，但尚无患者用药试验证据。

Nature Communications 8 月 12 日发表延世大学医学院等团队的研究，聚焦一批临床表现类似囊性纤维化（CF）或原发性纤毛运动障碍（PCD），却缺少已知致病变异的严重气道病患者。团队对来自 62 个家庭的 64 名严重支气管扩张与慢性鼻窦炎患者进行全外显子组或全基因组测序，在 19.4% 家庭中找到致病变异；其中五个互不相关家庭携带纯合 WFDC2 c.291C>G（p.Cys97Trp，简称 p.C97W）错义变异。这一变异尤其与韩国人群有关，但当前样本不足以给出一般人群患病率。

WFDC2 在肺上皮细胞表达。细胞实验显示，p.C97W 会损害蛋白折叠、分泌和功能；研究者随后建立对应的 Wfdc2 p.C147W 敲入小鼠，动物出现呼吸衰竭，机制与 PRSS8 活性提高及上皮钠通道（ENaC）过度活跃有关。ENaC 会促进气道上皮吸收钠和水，过度激活可能让气道表面液体不足、黏液清除恶化，从而解释为什么该病在表型上接近 CF/PCD，却来自另一条遗传—离子通道通路。

更具转化意义的是，研究用 ENaC 抑制剂阿米洛利治疗敲入小鼠，改善了生存和呼吸功能。它为已经存在的药物类别提供了“按机制再利用”的方向，也提示对 CF/PCD 样症状但常规基因检测阴性的患者，可考虑把 WFDC2 纳入鉴别诊断。受影响的对象包括儿童与成人支气管扩张门诊、罕见病遗传检测实验室，以及研究气道表面液体和 ENaC 的团队。

但这不是阿米洛利治疗 WFDC2 患者的临床证据。五个家庭的共同变异支持遗传关联，细胞和敲入小鼠补上机制与救援实验，却仍需在人群中确认外显率、杂合携带者风险和族群分布；药物给药途径、剂量、电解质副作用和长期疗效也必须经过正式试验。页面还是未经最终编辑的早期版本，后续应查看完整病例表型、独立队列复现和可操作的检测指南。

信息来源

• Nature Communications 论文
• DOI

可信度说明

同行评议开放论文把患者测序、细胞功能、敲入小鼠和药物救援串成较完整证据链，并明确给出 64 名患者、62 个家庭与五个非相关家庭的变异数据。当前临床样本小且集中于韩国相关人群，阿米洛利效应只在小鼠验证，不能据此改变患者用药。

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