SOS1 抑制剂与 BCR::ABL1 药物联用，在前临床模型中压低 CML 干细胞与耐药

学术圈重大事件 · 发布 2026-08-12T20:40:00+08:00 · 更新 2026-08-12T20:40:43+08:00

核心结论

Cell Death & Disease 报告 SOS1 抑制剂 BI-3406 与伊马替尼或下一代 BCR::ABL1 TKI 联用，在 CML 转基因小鼠中延长生存并减少骨髓干/祖细胞，在人细胞系和患者来源骨髓中协同抑制增殖。部分临床伊马替尼耐药样本在离体处理后恢复敏感，机制指向 RAS/RAC–ERK/AKT；但仍无人体用药和长期安全证据。

Cell Death & Disease 8 月 12 日发表一项慢性髓性白血病（CML）前临床研究，测试 SOS1 抑制剂 BI-3406 与 BCR::ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用。TKI 已显著改变 CML 治疗，但残留白血病干细胞和获得性耐药仍可能造成疾病持续或复发。SOS1 位于 RAS 信号上游，研究问题是：压低这条旁路能否增强伊马替尼及下一代 TKI，并触及对单药不敏感的干/祖细胞群。

在表达 p210BCR/ABL 的转基因小鼠中，BI-3406 与伊马替尼组合耐受性良好；论文摘要报告，与任一单药相比，联用显著延长生存、改善血液学指标、减轻脾肿大，并减少骨髓 LSK/造血干祖细胞。研究还使用人 CML 细胞系和患者来源的原代骨髓细胞，观察到 BI-3406 与伊马替尼或下一代 TKI 对增殖的协同抑制及更强的凋亡诱导。

值得注意的是，一部分临床上被判定为伊马替尼耐药的患者骨髓样本，在含 BI-3406 的组合处理下恢复 TKI 敏感性。机制实验显示，BI-3406 压低 RAS/RAC–ERK/AKT 信号；SOS1 敲低可模拟药物的增敏作用，支持效应与靶点相关。组合治疗还上调膜转运蛋白 SLC22A4，但敲低 SLC22A4 后协同效应仍在，说明它可能参与却不是唯一机制。

转录组和功能实验把结果进一步指向“干性”。联用对致癌、代谢和干性相关转录程序的压制最强，连续重铺板实验显示克隆性自我更新受损，小鼠 LSK 和人 Lin⁻CD34⁺CD38⁻ 干/祖细胞富集群减少。对 CML 药物开发而言，这比仅让成熟白血病细胞短期死亡更有意义，因为持久缓解需要处理能够重新播种疾病的细胞群。

但研究仍没有证明患者获益。小鼠模型、体外细胞系和离体骨髓不能完整模拟人体药代、骨髓微环境和长期毒性；SOS1/RAS 信号也参与正常造血与多组织功能。所谓“恢复敏感”来自离体处理，不能等同于耐药患者的临床缓解。后续需在动物中明确剂量窗口、正常造血影响和耐药演化，再通过早期临床试验评估安全性、药代和分子缓解率。

信息来源

• Cell Death & Disease 论文页
• DOI

可信度说明

同行评议论文原文与 DOI 均可访问，摘要覆盖转基因小鼠、人细胞系、患者来源骨髓、靶点敲低、转录组和重铺板实验，支持前临床协同与机制判断。但没有人体用药、临床结局或长期毒性数据，不能把离体耐药逆转表述为已可治疗耐药患者。

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