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髓系细胞缺失 EGFR 减轻结直肠癌免疫抑制，小鼠肝转移对抗 PD-L1 治疗恢复敏感

顶级刊物论文速递 · 发布 2026-08-12T04:40:00+08:00 · 更新 2026-08-12T04:43:49+08:00

核心结论

Cell Death & Differentiation 8 月 11 日报告，在携带 RAS 突变的结直肠癌类器官小鼠肝转移模型中，髓系细胞特异性删除 Egfr 可降低早期转移负荷、增加肿瘤内 CD4/CD8 T 细胞，并削弱粒细胞样髓源抑制细胞对 CD4 T 细胞增殖的压制；与抗 PD-L1 联用时可阻止肝转移形成。患者转录组中的相关免疫抑制签名与较差生存相关，但研究仍属遗传敲除小鼠证据，尚不能证明现有抗 EGFR 药联合免疫治疗对人有效。

Cell Death & Differentiation 8 月 11 日发表维也纳医科大学等团队的开放研究，把 EGFR 的作用对象从癌细胞转向肿瘤微环境中的髓系细胞。转移性结直肠癌对免疫检查点阻断总体反应较差；现有抗 EGFR 抗体主要用于 RAS/RAF 野生型肿瘤，而多数错配修复正常（pMMR）病例也难从抗 PD-1/PD-L1 中获益。作者此前发现，肿瘤相关髓系细胞表达 EGFR 与更差生存相关，本研究进一步追问这一信号是否直接塑造免疫抑制。

髓系细胞 EGFR 缺失与结直肠癌肝转移免疫环境研究图
研究展示髓系细胞 EGFR 信号、免疫抑制与结直肠癌肝转移之间的实验关系（图源：Cell Death & Differentiation 论文）

团队把含 Apc、Kras G12D、Trp53 和 Tgfbr2 改变的小鼠结直肠癌类器官经脾注射送入门静脉，建立同系肝转移模型；对照小鼠与用 LysM-Cre 在髓系细胞中删除 Egfr 的小鼠于 3—4 周后比较。合并时间点看，删除组的肿瘤面积、负荷和转移灶数下降；按时间拆分后，差异主要出现在第 3 周，到约第 4 周减弱，提示更像延缓早期进展而非永久清除。第 3 周删除组肿瘤内 CD4、CD8 T 细胞及多种激活标志增加，PD-L1 总表达下降。

机制分析聚焦粒细胞样髓源抑制细胞（G-MDSC）。分选免疫细胞做 RNA-seq 后，作者得到 EGFR 依赖的免疫抑制转录签名；体外实验显示，缺失 EGFR 的 G-MDSC 对 CD4 T 细胞增殖的抑制能力降低。该签名在 pMMR 结直肠癌患者数据中与较差总体生存相关，为小鼠机制提供了人群相关性线索。治疗实验中，解除髓系 EGFR 信号造成的免疫抑制，使原本反应有限的肿瘤对抗 PD-L1 治疗敏感，并在模型中阻止肝转移发展。

如果后续成立，受益对象可能不再只由肿瘤细胞 RAS 状态决定，而要同时检测 EGFR 阳性抑制性髓系细胞；这为 RAS 突变、pMMR 的难治人群提出“抗 EGFR 加免疫检查点抑制”的分层假设。不过当前关键操作是小鼠髓系细胞的遗传删除，并非患者使用西妥昔单抗等药物，药物能否以相同程度进入和重塑髓系细胞尚未知。模型时间短、转移差异后期减弱，人类部分主要是转录签名与生存关联。下一步应先验证生物标志物、剂量与毒性，再进入分层临床试验。

信息来源

可信度说明

同行评议开放论文结合类器官同系肝转移模型、髓系特异 Egfr 删除、流式与组织学、分选细胞 RNA-seq、T 细胞抑制实验和抗 PD-L1 干预，证据链完整。因果证据局限于小鼠遗传模型；患者证据为转录组相关性，且早期转移优势到约第 4 周减弱，不能据此推荐临床联合用药。

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