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中性粒细胞胞外诱捕网通过 CCDC25 抑制 NK 细胞，推动肿瘤肝转移

顶级刊物论文速递 · 发布 2026-08-12T06:40:00+08:00 · 更新 2026-08-12T06:47:16+08:00

核心结论

Nature Communications 8 月 11 日报告，乳腺癌小鼠肝转移进展中，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）持续增加，其 DNA 被 NK 细胞膜上的 CCDC25 感知，并经 CCDC25–ILK–STAT3 通路下调 NKG2D、NKp46、NKp44 等激活受体，削弱肿瘤监视。敲除 Ccdc25、消化 NET-DNA 或阻断受体可恢复 NK 功能并减少小鼠肝转移；人转移性肝样本也见 NET 高表达与 NK 功能障碍相关，但尚无经临床验证的 CCDC25 靶向疗法。

Nature Communications 8 月 11 日在线发表中山大学孙逸仙纪念医院等团队的研究，追踪原发肿瘤如何逐步把肝脏改造成允许转移的免疫环境。中性粒细胞胞外诱捕网是由 DNA 和颗粒蛋白组成的网状结构，原本用于捕获病原体，肿瘤中却可能黏附循环癌细胞、唤醒休眠细胞并改变免疫。作者用 4T1 原位乳腺癌模型做纵向单细胞 RNA 测序，观察到中性粒细胞浸润、NETosis 和免疫抑制随肝转移推进而增强。

多个小鼠模型显示，肿瘤碎片先重编程肝巨噬细胞，继而促进中性粒细胞形成 NET。机制核心是 NET 释放的胞外 DNA 与 NK 细胞膜蛋白 CCDC25 直接结合，启动 ILK–STAT3 信号，并下调 NKG2D、NKp46、NKp44 等激活受体，削弱 NK 细胞杀伤。流式、膜蛋白 pull-down 和组织空间分析显示，NK 细胞表面表达 CCDC25，并富集在 NET 较多的区域；这把此前主要在癌细胞上研究的胞外 DNA 传感器扩展为潜在“先天免疫检查点”。

因果实验进一步限定作用对象：Ccdc25 敲除小鼠的肝转移减少，但在去除 NK 细胞后保护效应大体消失，去除 T 细胞则没有同样结果。体外用 DNase I 消化 NET-DNA 或阻断 NK 细胞上的 CCDC25，可恢复 NK 细胞毒性；把 CCDC25 缺失的 NK 细胞回输肿瘤小鼠，也比野生型 NK 细胞更明显降低肝转移负荷。人转移性肝样本中，较高 NET 水平与 NK 功能障碍相关，为小鼠机制提供临床相关性线索。

这项工作提出比全面清除 NET 更有选择性的思路：阻断 NET-DNA 与 CCDC25，或许能解除 NK 抑制，同时保留胞外 DNA 经 cGAS–STING 促进树突状细胞成熟等潜在抗肿瘤作用。但当前干预主要是基因敲除、DNase 或实验性阻断，尚无成熟药物、剂量和安全性数据；CCDC25 在不同细胞上的作用也可能带来脱靶影响。人样本只证明相关，不能说明该轴决定患者预后。下一步需开发特异阻断剂，并在多癌种、免疫完整模型和前瞻队列中验证。

信息来源

可信度说明

同行评议论文结合纵向单细胞测序、多个肝转移模型、NK/T 细胞清除、Ccdc25 敲除、膜结合与回输实验，机制证据较完整；论文页当前提供出版社参考版，尚待最终排版。患者证据为样本相关性，阻断 CCDC25 的有效性和安全性尚未进入临床验证。

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