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Nature Medicine 用配对 ctDNA 描绘 daraxonrasib 耐药：59% 患者出现 RAS 通路新改变，KRAS 扩增最常见

顶级刊物论文速递 · 发布 2026-08-11T19:38:08+08:00 · 更新 2026-08-11T19:40:48+08:00

核心结论

Nature Medicine 8 月 11 日分析 44 名接受 daraxonrasib 的转移性胰腺癌患者，配对 ctDNA 显示 59% 出现治疗后 RAS 通路改变，36% 有突变 KRAS 扩增，且未见获得性第二位 KRAS 突变。模型据此提出多类联合方案，但避免耐药的证据仍停留在临床前阶段。

Nature Medicine 8 月 11 日发表 Revolution Medicines、华盛顿大学医学院等团队的转化研究，分析广谱 RAS(ON) 抑制剂 daraxonrasib 在转移性胰腺导管腺癌中的获得性耐药。该口服药可同时作用于 N、H、KRAS 的突变型与野生型活化状态，早期单药试验提供了继续开展随机三期验证的依据；新论文的重点不是再次证明疗效，而是解释患者在初期受益后为何仍会进展，以及哪些联合方案值得进入临床研究。

daraxonrasib 治疗前后循环肿瘤 DNA 与 RAS 通路耐药机制研究示意图
论文图 1 概述患者样本分析与 daraxonrasib 获得性耐药研究框架。（图源：Aronchik et al., Nature Medicine）

研究者对 44 名参加一期/二期试验的患者进行治疗前与治疗结束时的循环肿瘤 DNA 配对分析，靶向测序超过 800 个基因。26 人（59%）出现治疗后新生的 RAS 信号通路改变，其中 16 人（36%）出现突变 KRAS 扩增；受体酪氨酸激酶通路改变见于 4 人（9%），MAPK 通路见于 11 人（25%），PI3K 通路见于 4 人（9%）。与 KRAS G12C(OFF) 突变选择性抑制剂的一些耐药模式不同，样本中未观察到获得性的第二位 KRAS 突变。

团队再用人源和小鼠胰腺癌模型重建临床线索，确认突变 KRAS 或 MYC 扩增、以及受体酪氨酸激酶上调都可重新激活 RAS 网络。基于这些机制，研究测试了 daraxonrasib 与 DNA 损伤应答靶向药、受体酪氨酸激酶抑制剂，或 KRAS G12D(ON) 选择性抑制剂 zoldonrasib 的组合；在临床前模型中，这些组合延缓或避免了相应耐药。价值在于由患者 ctDNA 先发现通路，再让模型指导组合，而不是盲目叠加药物。

这些结果仍不能证明组合疗法已经改善患者生存。44 人是接受过治疗的选择性队列，ctDNA 难以捕获所有空间异质性；不同耐药改变可能同时存在，也可能只是治疗压力下扩增的伴随事件。论文中的联合方案主要停留在临床前验证，后续需要前瞻性活检、连续 ctDNA 和随机试验确认：按耐药机制分层用药是否优于统一组合，以及增加药物后毒性是否可接受。

信息来源

可信度说明

Nature Medicine 同行评议开放论文直接报告 44 名患者配对 ctDNA、800 余基因测序和各类耐药改变比例，并以人源及小鼠模型补充机制。联合治疗避免耐药的证据来自临床前实验，不能写成患者疗效；部分作者来自药物开发公司，需关注独立复现。

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