Nature Cancer：抑制 ADSS2 可让耐药 AML 重新对 venetoclax 联合 BH3 mimetics 敏感

顶级刊物论文速递 · 发布 2026-06-26T20:51:00+08:00 · 更新 2026-06-26T21:01:22+08:00

Nature Cancer 6 月 26 日发布的研究通过 dynamic BH3-priming-based CRISPR screen 锁定 ADSS2，发现删除或抑制这一 AMP 合成节点后，原本对 venetoclax 和 MCL1 抑制剂不敏感的急性髓系白血病细胞会重新变得更易进入凋亡。摘要还显示，在患者来源异种移植样本的单细胞测序中，高 ADSS2 活性与 TP53 突变细胞对 venetoclax 反应较差相关，且作者已开发出能与 BH3 mimetics 协同的 ADSS2 antagonist。

据 Nature Cancer 6 月 26 日发布的论文，研究团队通过一套 dynamic BH3-priming-based CRISPR screen，筛出 ADSS2 这一与 AMP 合成相关的关键节点，并发现删除或抑制 ADSS2 后，原本对 venetoclax 以及 MCL1 抑制剂不敏感的急性髓系白血病（AML）细胞，重新变得更容易进入线粒体凋亡通路。摘要还给出两个更接近转化端的信号：一是在患者来源异种移植样本的单细胞测序中，高 ADSS2 活性与 TP53 突变细胞对 venetoclax 反应较差相关；二是研究者已经开发出 ADSS2 antagonist，并在前临床模型中显示出与 BH3 mimetics 的协同作用。

这篇论文之所以值得做“顶刊速递”，在于它把一个老问题拆开了。venetoclax 联合方案已经是 AML 重要治疗路径，但耐药和再耐药始终是临床推进中的现实瓶颈。很多研究能说明耐药“存在”，却很难把代谢、线粒体质量控制和可药靶节点串成同一条因果链。该论文提供的思路是：AML 细胞之所以能在 BH3 mimetic 压力下撑住，一部分并不是因为它们完全绕开了凋亡程序，而是借助 AMP synthesis 相关代谢支持与 mitophagy，把受损线粒体及时清走，从而减少死亡信号积累。

摘要里的机制线索相当具体。作者指出，ADSS2 靶向带来的再敏化，与 AMPK 活性下调相关；而在耐药细胞中，AMPK 又会促进 mitophagy，帮助细胞在 BH3 mimetic 治疗后清除受损线粒体。换句话说，这项工作不是简单宣称“再加一个抑制剂就更有效”，而是在说明耐药细胞如何把代谢维持和线粒体清除结合起来形成逃逸回路。对血液肿瘤研究者而言，这让代谢通路不再只是背景变量，而成为联合治疗设计中的直接切入口。

这条结果的外溢意义也不小。如果 ADSS2 及相关 AMP 合成节点真能稳定预测或改变 venetoclax 反应，那么未来 AML 的治疗策略就可能从“遇到耐药后再换药”，逐步转向“按代谢脆弱性预先组合”。同时，TP53 突变细胞中高 ADSS2 活性与低反应性的关联，也提示这一通路或许能帮助识别更难治的亚群。对临床研发端来说，这意味着联合用药设计和生物标志物分层有机会在同一篇工作里同时被推进。

但边界也必须写透。当前公开证据仍以前临床模型、CRISPR 筛选和单细胞关联分析为主，距离真正的临床获益证明还有明显距离。ADSS2 antagonist 的药代、安全性、与现有标准治疗的兼容性，以及不同 AML 亚型中的可重复性，都还需要后续研究补完。更稳妥的判断是，这篇论文为 AML 耐药再敏化提供了一个机制清晰、具备成药想象空间的新靶点，但还不是可直接迁移到临床实践的现成方案。

信息来源

• Nature Cancer

可信度说明

来源为 `Nature Cancer` 原始论文页，摘要可直接核验 CRISPR screen、ADSS2 删除后对 venetoclax 和 MCL1 inhibitor 再敏化、TP53 突变细胞中高 ADSS2 活性与低反应性关联，以及 ADSS2 antagonist 在前临床模型中的协同结果。边界在于，这些证据仍主要停留在机制与前临床层面，尚未形成人体临床疗效结论。