Nature：Dana-Farber 用 NISE 设计小分子药物结合蛋白，AI 蛋白设计从“能折叠”迈向“能控药物”

学术圈重大事件 · 发布 2026-06-25T17:38:56+08:00 · 更新 2026-06-25T17:44:41+08:00

核心结论

Nature 6 月 24 日发表 Dana-Farber 团队论文，提出 neural iterative selection-expansion（NISE）框架，能从头设计结合 exatecan 与 apixaban 的蛋白；exatecan 与 apixaban 的实验命中率分别为 100% 和 83%，最强结合达到纳摩尔到皮摩尔级。重要性在于，AI 蛋白设计开始触及药物递送、传感和解毒等小分子控制场景，但动物和人体用途尚未验证。

据 Nature 6 月 24 日论文与 Dana-Farber/Newswise 新闻稿，Dana-Farber Cancer Institute 的 Nicholas Polizzi 团队提出 neural iterative selection-expansion（NISE），用两个神经网络闭环设计能识别并包裹特定小分子药物的蛋白。论文题为《Zero-shot design of drug-binding proteins via neural iterative selection-expansion》，DOI 为 10.1038/s41586-026-10670-w。

这项工作的技术点不只是“AI 生成蛋白序列”。团队训练了 ligand-aware sequence engineering message-passing neural network（LASErMPNN），让模型在给定蛋白骨架和配体位置时生成兼容序列；随后用结构预测模型评估蛋白、结构和配体构象是否自洽。NISE 反复执行“扩展-筛选”，不用传统能量函数主导搜索，而是用网络预测置信度和自洽程度推动设计收敛。

论文把 NISE 用在两个药物上：抗癌药 exatecan 和抗凝药 apixaban。Nature 摘要给出的数字很强：不同折叠的 exatecan 结合蛋白实验成功率为 100%，apixaban 为 83%；最强设计的亲和力达到纳摩尔到皮摩尔级，exatecan 方向比下一领先方法高 70 倍，apixaban 方向接近高 1 万倍。进一步地，LASErMPNN 还在没有新增实验输入的情况下提出两个氨基酸替换，使最强 exatecan 结合体亲和力再提升 100 倍。

生物医学意义在于，小分子药物进入体内后常常难以精准控制。以 exatecan 为例，它是抗体偶联药物中常用的强效 payload，但其 lactone ring 在生理条件下容易水解、活性下降。论文称优化后的结合蛋白可在数天内保护 exatecan 的不稳定内酯环。若后续路线成立，这类蛋白可能成为药物载体、保护壳、体内传感器，或在药物过早释放时充当“海绵”来限制毒性。

不过，这仍是早期平台研究。Dana-Farber 新闻稿也明确提示，apixaban 捕获蛋白作为未来解毒剂的设想尚未在动物或患者中测试；药物递送用途同样需要药代动力学、免疫原性、稳定性、制造和体内安全性验证。当前最稳妥的解读是：NISE 把 AI 蛋白设计从结构生成推进到小分子功能控制的实验证据阶段，但距离临床工具还有一整套转化验证。

信息来源

• Nature
• Dana-Farber / Newswise
• DOI

可信度说明

主要证据来自 Nature 同行评议论文，页面给出发表日期、开放获取全文、DOI 和关键实验数据；Dana-Farber 新闻稿提供应用解释和资助背景。证据边界是体外与实验室设计验证，动物、人体、制造和长期安全性尚未证明。

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