Nature Genetics：跨脑区 trans-eQTL 网络模型新增 641 个精神分裂症关联基因候选
学术圈重大事件 · 发布 2026-06-22T21:54:00+08:00 · 更新 2026-06-22T22:31:19+08:00
Nature Genetics 6 月 22 日发表 Lieber Institute 等团队研究，把传统 TWAS 中以基因邻近位点为主的 cis-eQTL 预测，扩展到跨基因共表达网络的远端 trans 调控模型。研究利用六个死后脑区 RNA-seq、独立验证数据和 PGC wave 3 精神分裂症基因型，识别 766 个关联基因，其中 641 个此前未被转录组层面报告。它为精神疾病遗传学提供了更接近系统调控的候选清单，但仍是风险机制优先级排序，不等于临床诊断面板。
Nature Genetics 6 月 22 日发表论文 “Co-expression-based models improve eQTL predictions for transcriptome-wide association studies and highlight new schizophrenia-associated genes”，DOI 为 10.1038/s41588-026-02646-3。Lieber Institute for Brain Development 同日通过 EurekAlert 发布新闻稿，称研究团队来自 Lieber Institute、University of Bari 以及 60 多家精神病学医院和合作机构。
论文图 1 展示 cis 与 trans 信息整合的基因表达预测和精神分裂症关联分析流程。（图源：Rossi et al. / Nature Genetics / Springer Nature）
这项研究针对的是精神分裂症遗传学中的老问题：GWAS 已找到大量与疾病风险相关的非编码变异，但这些变异如何影响脑内基因表达、细胞通信和发育通路，并不总能通过“离哪个基因最近”来解释。常规 transcriptome-wide association study 多依赖基因附近约 1 Mb 范围内的 cis-eQTL，容易漏掉通过远端调控、共表达模块和跨脑区网络起作用的信号。
论文开发了 INGENE 和 MODULE 两套模型，用六个人类死后脑区 RNA-seq 数据训练远端调控关系，并与 CIS、EpiXcan 等 cis 模型整合。Nature 页面摘要显示，综合 cis 与 trans 预测后，研究把 18,744 个基因的表达插补能力提高到可用于后续关联分析；再应用到 Psychiatric Genomics Consortium wave 3 的 62 个队列基因型，得到 766 个精神分裂症关联基因，其中 641 个是此前转录组层面未报告的新候选。新闻稿还提到样本包括 102,000 多名个体和数百名脑组织供体，富集路径指向谷氨酸信号、脑细胞通信、免疫过程和脑发育。
它的重要性在于，精神疾病风险被重新放进“基因网络如何协同工作”的框架，而不是只寻找单个近端候选基因。对精神病遗传学、脑区特异表达研究和精准精神医学来说，这类模型有助于把统计关联转译为可检验的生物学路径，也可能为药物靶点优先级、细胞模型验证和多组学队列设计提供候选清单。
需要划清边界的是，641 个新候选不是 641 个已证实病因基因。模型虽然做了外部数据集验证和开放获取发表，但 trans-eQTL 信号通常效应较弱，仍需要细胞类型分辨率、更大脑样本、功能实验和临床表型复核来确认。它更像是风险机制地图的扩容，而不是直接给临床检测或治疗方案。
信息来源
可信度说明
来源为 Nature Genetics 同行评议论文、EurekAlert 上 Lieber Institute 新闻稿及 Nature Genetics 期刊页面。论文开放获取，DOI、发表日期、方法框架、样本来源、PGC wave 3 应用和 CC BY 4.0 许可可核验。局限在于本轮未复现实验，且关联基因需要后续功能验证。