Étude des mécanismes impliqués dans l'évolution de la maladie de Dent et évaluation d'une piste thérapeutique

作者：Elise de Combiens · 年份：2024 · DOI：10.70675/4c77c236z2c34z4265zbc3cz249dd8e9e2fa · 研究领域：Biomedical Research and Pathophysiology、Kidney Stones and Urolithiasis Treatments、Bone and Dental Protein Studies

La maladie de Dent est une pathologie héréditaire rare. Elle affecte principalement le tubule proximal et se caractérise par une protéinurie de bas poids moléculaire, ainsi qu'une perte de solutés en particulier le calcium. Il n'existe pas de traitement spécifique pour cette pathologie qui évolue fréquemment vers l'insuffisance rénale chronique. Cette pathologie est causée par une mutation du gène CLCN5 codant pour l'échangeur 2Cl-/H+ ClC-5. Afin d'étudier les mécanismes physiopathologiques de cette maladie, le laboratoire possède un modèle murin Knock-In (KI) exprimant la mutation pathogène N340K de ClC-5 et présentant les principaux traits cliniques observés chez les patients. Au cours de ma thèse, j'ai pu mettre en évidence que les souris transgéniques évoluent comme les patients vers l'insuffisance rénale chronique. A 10 mois, les souris présentent des dommages rénaux importants tels que la fibrose, l'inflammation et une baisse du débit de filtration glomérulaire. Parmi les gènes les plus surexprimés dans ce modèle, on retrouve la Lipocaline 2, une protéine pro-inflammatoire et pro-fibrosante retrouvée dans l'urine, le sang et les reins de patients atteints de maladies rénales chroniques. En outre, j'ai pu montrer que les cellules du tubule proximal des souris KI présentent une altération du métabolisme mitochondrial qui pourrait participer à une dysfonction globale de la cellule. En particulier, ces cellules présentent des mitochondries avec morphologie plus arrondie, un...