Study of the mechanisms involved in the evolution of Dent disease and evaluation of a therapeutic approach

作者：Elise de Combiens · 发表于：theses.fr (ABES) · 年份：2024 · 研究领域：Bone and Dental Protein Studies、Biochemical and Molecular Research、Alkaline Phosphatase Research Studies

La maladie de Dent est une pathologie héréditaire rare. Elle affecte principalement le tubule proximal et se caractérise par une protéinurie de bas poids moléculaire, ainsi qu'une perte de solutés en particulier le calcium. Il n'existe pas de traitement spécifique pour cette pathologie qui évolue fréquemment vers l'insuffisance rénale chronique. Cette pathologie est causée par une mutation du gène CLCN5 codant pour l'échangeur 2Cl-/H+ ClC-5. Afin d'étudier les mécanismes physiopathologiques de cette maladie, le laboratoire possède un modèle murin Knock-In (KI) exprimant la mutation pathogène N340K de ClC-5 et présentant les principaux traits cliniques observés chez les patients. Au cours de ma thèse, j'ai pu mettre en évidence que les souris transgéniques évoluent comme les patients vers l'insuffisance rénale chronique. A 10 mois, les souris présentent des dommages rénaux importants tels que la fibrose, l'inflammation et une baisse du débit de filtration glomérulaire. Parmi les gènes les plus surexprimés dans ce modèle, on retrouve la Lipocaline 2, une protéine pro-inflammatoire et pro-fibrosante retrouvée dans l'urine, le sang et les reins de patients atteints de maladies rénales chroniques. En outre, j'ai pu montrer que les cellules du tubule proximal des souris KI présentent une altération du métabolisme mitochondrial qui pourrait participer à une dysfonction globale de la cellule. En particulier, ces cellules présentent des mitochondries avec morphologie plus arrondie, un...