2-Aryl-3-carbonylquinolones：Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel HCV NS5B Polymerase Inhibitors

作者：Shen-Feng Wang, Jianping Lin, Pei‐Lan He, Jianping Zuo, Yaqiu Long · 发表于：化学学报 · 年份：2014 · DOI：10.6023/a14060431 · 被引用次数：9 · 研究领域：HIV/AIDS drug development and treatment、Hepatitis C virus research、Pneumocystis jirovecii pneumonia detection and treatment

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，简称HCV）编码的多聚酶NS5B是丙肝病毒RNA复制的必需酶，已成为抗丙肝药物设计的有效靶标. 基于HCV NS5B多聚酶的活性位点需要结合二价金属离子作为催化辅因子的机理，含有金属螯合模段的喹诺酮酸骨架被合理用来发现新结构的非核苷HCV抑制剂. 根据喹诺酮酸抑制剂与NS5B多聚酶的结合模式，我们第一次设计在喹诺酮酸的2-位引入疏水基团，同时调节N-1，C-3和C-7位的取代基结构，运用我们发展的一锅煮新方法合成了结构多样的喹诺酮酸衍生物，并运用HCV体外感染实验系统进行抗病毒活性的评估，我们开展了系统的构效关系研究，发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂. 这些2-芳基-1-环丙基/烯丙基喹诺酮酸衍生物在低浓度（μmol·L-1）下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制，并具有2～6倍的安全窗口，有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力.