NMR 与动态网络绘出 p38α 激酶跨叶变构通路，连接激活环与隐蔽脂质口袋

学术圈重大事件 · 发布 2026-08-23T02:38:00+08:00 · 更新 2026-08-23T02:40:27+08:00

Nature Communications 论文用动态网络筛出 p38α 激酶 N/C 两叶之间的关键通信残基，再以 NMR、酶活、突变和抑制剂实验验证。通路跨越变构位点、激活环及 C 端脂质结合域中的隐蔽口袋，为避开高度保守 ATP 位点的选择性调节提供地图；但尚无细胞或动物中的候选药物疗效数据。

Nature Communications 8 月 22 日发表论文，围绕 MAP 激酶 p38α 的动态变构通信展开。团队先用动态网络分析寻找连接激酶 N 端叶与 C 端叶的关键残基，再以野生型和突变蛋白为对象，在有无活性位点抑制剂两种条件下结合核磁共振（NMR）、酶活实验和计算分析，检验这些网络是否真的影响整体运动与远距离调控。论文全文见 Nature Communications 原始页面，出版日期和摘要可由 Crossref复核。

研究识别的通信网络不是一条静态“导线”，而是一组相关运动路径，横跨变构位点、激活环和多个功能区。尤其值得注意的是，通路延伸到 C 端叶的脂质结合域及其中一个隐蔽口袋；这类口袋在单一晶体构象中可能不明显，却会在蛋白动态集合中短暂开放。活性位点抑制剂加入后，网络对远端区域运动的影响也可被 NMR 读出，为“局部结合如何改变整体构象分布”提供实验支撑。

蛋白激酶是癌症和炎症治疗的重要靶点，但 ATP 活性位点高度保守，直接竞争型抑制剂容易遇到选择性和耐药问题。把 p38α 的动态通路拆成可验证残基和口袋，可帮助药物化学团队寻找不必正面占据 ATP 位点的调节方式，并评估不同变构位点是否会协同或互相干扰。不过，论文证明的是机制与可设计机会，并未报告候选药物在细胞或动物中的疗效、选择性和毒性。

为什么重要： 研究把计算得到的相关运动网络与 NMR、突变和酶活数据对齐，为面向动态构象而非单一静态结构的激酶调节剂设计提供了更可操作的地图。

信息来源

• Nature Communications｜论文页面
• Crossref｜论文元数据与摘要

可信度说明

同行评议论文使用多种正交方法，并在野生型、突变体及抑制剂条件下验证网络，机制证据较完整；但实验主要针对纯化 p38α 蛋白，隐蔽口袋的可成药性、细胞选择性及体内安全窗口尚无直接数据，仍需化学探针和生物模型检验。